Nathan Drake genç ve korkusuz bir adamdır. Nathan Drake hazine avcısı ve çok zeki olan ortağı Victor Sullivan ile Güney Amerika altın şehri El Dorado'ya doğru yola çıkarlar. Çok zeki ve pratik fikirli olan Victor Sullivan ile çıktıkları bu yolculukta El Dorado’yu bulacaklarından çok eminlerdir. Nathan Drake ve ortağı Victor Sullivan altın şehrini aramak için çıktıkları bu yolculukta kendilerine bir rakip olduğunu fark ederler. Bu şehrin arayışında kendilerine rakip olduğunu öğrenen ikili bu arayışı kendilerine yarış haline getirirler. Nathan Drake ve ortağı karşılarında bulunan can düşmanları olan adamdan önce altın şehrini bulmak zorundalardır. El Dorado'ya ondan önce ulaşmak için bu zamana kadar öğrendikleri bütün hazine avcılığı hünerlerini sergilemek zorundalardır. Nathan, baş düşmanının açgözlü entrikalarını ve planlarını engellemek ve El Dorado'ya ondan önce ulaşmak için tüm becerilerini kullanmak zorundadır.
